《使命召唤：现代战争2》的故事被设定为《使命召唤4：现代战争》故事的5年后。为应对日益严峻的国际局势，英国的SAS、美国的CIA和陆军旗下的特种部队联合组建了“141特遣部队”（Task Force 141），同时，在经历了内部的权力斗争后，原俄罗斯极端民族主义恐怖组织由Imran Zakhaev的前副官之一Vladimir Marakov掌权。

　　尽管前作中美国海军陆战队和英国SAS做出了种种努力，俄国还是被极端民族主义分子所控制，Zakhaev也被吹捧成英雄烈士。与此同时，Makarov开始领导恐怖分子制造多起恐怖活动的方式来对抗欧洲。游戏开始于阿富汗，隶属第75游骑兵团的Joseph Allen（玩家）协助部队清剿在城市里的民兵。由于出色表现，Shepherd将军招募Allen成为141特遣部队的一员，并通过CIA安排他成为一名卧底渗透Makarov的组织。同时，前作的主角"Soap" MacTavish成为了全球反恐部队“141特遣部队”的队长，并带领Gary "Roach" Sanderson（玩家）潜入位于天山山脉的俄国空军基地，回收坠落俄国境内的人造卫星中的ACS模组。

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