NatGenet：更多的癌症突变，更好的免疫治疗结果

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根据一项新的大规模研究，免疫检查点抑制剂通常对具有更多基因突变的肿瘤最为有效，不过这种关联性并非适用于所有癌症。

在这项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员发现肿瘤基因组中的突变数量可能能够预测患者从激活免疫系统的免疫检查点抑制剂治疗中获益的程度。尽管之前的研究已表明较高的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）与更好的治疗结果相关，但是这项新的研究包含来自多种癌症类型的1600多名患者的数据，为这种关联性提供了一些最有力、最详细的证据。相关研究结果于2019年1月14日在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为“Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types”。论文通讯作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Solit、Timothy Chan和 Luc Morris。

免疫检查点抑制剂药物的作用机制是它们对调节T细胞和免疫系统其他成分活性的蛋白受体加以阻断，从而增强这些细胞的抗肿瘤活性。百时美施贵宝公司开发的纳武单抗（nivolumab, 商品名为Opdivo）和默沙东公司开发的派姆单抗（pembrolizumab, 商品名为Keytruda）在近期的临床试验方面取得了进展。这两种药物先后获得获得了美国食品药物管理局（FDA）的批准。

患者对这些药物作出的反应差别导致科学家们寻找预测那些人将从这种药物干预中获益的方法。这些研究人员在这篇论文中写道，“鉴于免疫疗法的潜在毒性和对[免疫检查点抑制剂]作出的高度可变反应，以及这些药物的巨大经济成本，迫切需要能够预测免疫治疗反应的生物标志物。”

在这项新的研究中，这些研究人员分析了来自1662名接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的临床信息和DNA序列数据。他们发现，一般来说，TMB较高的患者对免疫检查点抑制剂药物作出的反应要好于那些TMB较低的患者，不过这种关联性在不同肿瘤之间差异很大。比如，在神经胶质瘤中，TMB较高的患者与TMB较低的患者相比没有任何优势。

目前仍不清楚为什么更多的肿瘤突变与改善的治疗结果有关。一种流行的理论是，较高的TMB让肿瘤细胞产生大量的异常蛋白，从而让肿瘤细胞看起来与正常细胞更为不同，这样免疫系统就能够识别这些异常蛋白并将它们读取为用于破坏肿瘤的信号。

Morris指出，无论进行何种解释，使用TMB作为生物标志物可能有助于临床医生预测免疫检查点抑制剂治疗的结果。他表示，“仅在肺癌中，TMB正被用于一项临床试验中。在未来，我们希望我们能够将这些数据纳入针对其他癌症类型的临床试验中。”

然而，他补充道，TMB仅是“针对药物反应的一种生物标志物，但其他的一些因素也很重要。我不建议你们从这篇论文中获取数据并将它们应用于在诊所就诊的患者中。”