盘点癌症治疗发展史上里程碑式的人物

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谷 君 说

世界癌症日是国际抗癌联盟于2000年发起，旨在加强国际各组织之间的合作，促进癌症研究、预防及治疗等领域不断取得新进展，并在全球同步开展肿瘤防治的科普宣传，提高癌症早期诊断水平，造福全人类。

盘点癌症治疗发展史上里程碑式的人物

文/towersimper

每年的2月4日是世界癌症日（World Cancer Day）。在2019年，“世界癌症日”的活动主题为“关爱患者，共同抗癌（I am and I will）”。

世界癌症日是国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control）于2000年发起，旨在加强国际各组织之间的合作，促进癌症研究、预防及治疗等领域不断取得新进展，并在全球同步开展肿瘤防治的科普宣传，提高癌症早期诊断水平，造福全人类。

全球癌症发病率持续升高，主要原因有以下两方面：一、全球老龄化趋势及人口的增长；二、与致癌性相关的行为活动增加。世界卫生组织报告显示，2008年全世界约有1270万癌症新增患者，760万死于癌症，尤其在发展中国家，癌症新增例数达56%。据推测到2020年前，全球癌症发病率将增加50%，即每年将新增1500万癌症患者。

不仅如此，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，2030年这个数字可能会增至1320万。乳腺癌是女性患者中最常见的肿瘤，而肺癌是男性患者中最常见肿瘤。

陈列平---免疫检查点阻断疗法

2017年6月，美国耶鲁大学癌症中心免疫学部联合主任陈列平（Lieping Chen）教授因在PD1/PD-L1肿瘤免疫学领域的突破性发现荣获沃伦-阿尔珀特奖（Warren Alpert Foundation Prize）。他的主要成就在于在全世界首次阐明PD-1/PD-L1通路在肿瘤微环境免疫逃逸中的作用并且开创性地利用抗体阻断这种通路来治疗癌症的方法。也因此，他成为了遗传学家简悦威和药学家屠呦呦之后的第三名获得沃伦-阿尔珀特奖的华人科学家。

陈列平教授

陈列平教授从90年代初至今，一直致力于免疫细胞共刺激、共抑制机理及肿瘤免疫治疗和免疫疾病治疗的相关研究。1999年12月，他首先发表了PD-L1的基因及蛋白序列，不过在当时他以B7H1称呼PD-L1蛋白。2002年，他指出大多数肿瘤细胞通过表达PD-L1实现免疫逃逸，并且独自建立了靶向PD-1/PD-L1通路的癌症免疫疗法。2006年，他和SuzanneTopalian等人在美国约翰霍普金斯大学医院领导了全球首个利用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的癌症治疗临床试验，与此同时，他开发出以PD-L1 作为生物标志物，通过免疫组化染色方法检测它的表达水平的癌症诊断方法。2012年，约翰霍普金斯大学医院和耶鲁大学等研究机构发表了这个临床试验的结果。

陈竺和陈赛娟伉俪---攻克急性早幼粒细胞白血病

作为中国遗传学（细胞遗传学和分子遗传学）专家，中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，陈赛娟现任上海交通大学医学基因组学国家重点实验室主任、上海交通大学医学院附属瑞金医院血研所执行所长。她与丈夫、前卫生部部长陈竺院士师出同门，是业界令人羡慕的院士伉俪，共同在白血病领域作出了很大贡献，被称为“中国最美丽女院士”。

陈竺和陈赛娟夫妇在自己的实验室

陈赛娟在国内建立了完整的细胞和分子遗传学技术体系，阐明了我国白血病核型变化的基本类型和分布格局，为白血病的诊断、分型、治疗和预后提供了重要的依据。针对白血病中最为凶险的急性早幼粒细胞白血病（APL），她带领研究团队开创出全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（砒霜）的两药协同靶向治疗方案，针对不同靶点双重诱导癌变细胞的分化和凋亡程序，达到清除白血病细胞的效果，由此APL成为首个可基本治愈的急性髓系白血病。

2016年12月5日，上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所的陈竺教授荣获美国血液学会（ASH）颁发的欧尼斯特-博特勒奖（Ernest Beutler Lecture and Prize）。陈竺团队应用全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷对APL进行联合靶向治疗，使得这一疾病的五年无病生存率跃升至90%以上，达到基本“治愈”标准。陈竺团队从分子机制上揭示了ATRA和含砷化合物是如何分别作用于APL致病分子PML/RARα，将白血病细胞诱导分化和凋亡，从而达到疾病治疗的目的。这是一项真正的结合临床医学与基础生物学的研究，是东方传统医学和西方医学结合的典范，开启了在恶性血液疾病中转化治疗的重要篇章。

William Halsted---根治性乳房切除手术

20世纪60年代，一种通行的乳腺癌治疗方法是根治性乳房切除手术（radical mastectomy）。这一治疗方法是由美国约翰霍普金斯大学的William Halsted医生在上世纪之初开创的。1894年，Halsted首次报道了根治性乳房切除手术。这种切除手术要把女性患者的乳房，连同周围的淋巴结、以及患侧的胸大肌、胸小肌一并切除。Halsted认为乳腺癌应当尽早发现，然后进行根治性切除手术，这是因为他认为一旦发现这种癌症，就应当尽可能彻底地将它清除掉。

William Halsted

Halsted开创的根治性乳房切除手术在美国医学界被广泛采用（而在欧洲却并不那么受欢迎）。1968年，美国将近70%的乳腺癌患者都接受这种切除手术。美国乳腺癌的死亡率也一直保持稳定不变。

CAR-T细胞治疗教父Carl June

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也有望用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更广阔的应用空间。

Carl H June博士

图片来自宾夕法尼亚大学

在CAR-T细胞治疗领域，美国科学院院士、宾夕法尼亚大学终身教授Carl June是教父级人物，尤其在临床应用层面创造了很多个世界第一，包括第一个CAR-T细胞临床治疗病例及其商业化，和第一个被批准使用CRISPR基因编辑技术用于临床治疗试验。

2011年，June团队在世界上首次利用CAR-T细胞疗法奇迹般地救治了一个患有晚期白血病的小女孩（名叫Emily Whitehead）。Emily原本因急性白血病复发而生命垂危。但是经过Carl June团队治疗，至今为止，她已恢复健康生活了7年。此项先例轰动世界，也开创了CAR-T细胞治疗的热潮。

Carl June教授和宾夕法尼亚大学医学院多年前将这款产品授权给诺华公司，并在2017年8月30日成为全球首款受到美国食品药品管理员（FDA）批准上市的CAR-T细胞治疗产品。

Carl June教授领导的实验室不断开发出非常多的新技术和新疗法，目前针对前列腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌、间皮瘤、胰腺癌和神经胶质瘤等多种实体瘤的细胞免疫治疗都已经或即将进入关键临床试验阶段。

Steve Rosenberg---TCR-T细胞疗法

1986年，瑞士巴塞尔免疫研究所的Michael Steinmetz博士首次将一个T细胞的TCR基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性。这是当今TCR-T细胞疗法的鼻祖。

二十世纪末，来自美国国家癌症研究所的Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士率领的一个研究团队证实将特定TCR导入到T细胞，可赋予它们新的抗原特异性。2004年，Rosenberg博士的团队启动了TCR-T细胞疗法的第一个临床试验：在接受这种治疗的15名黑色素瘤患者中，两人体内的肿瘤达到完全缓解。这些患者自身的T细胞经提取后在体外发生增殖，并且让这些细胞表达了MART-1抗原特异性的TCR（T细胞受体）。

Steve Rosenberg博士

图片来自Rhoda Baer/Wikimedia Commons

Catherine Wu和Ugur Sahin---个人化肿瘤疫苗

个人化肿瘤疫苗和用于预防传染病的疫苗在原理上是相似的：由来自外来入侵者（这里指的是癌细胞）的独特组分与促进免疫反应的试剂组成，接着将肿瘤疫苗递送到患者体内，从而触发患者能够产生识别癌细胞的免疫细胞并攻击这些癌细胞。

但是对肿瘤疫苗而言，它需要针对每名患者进行量身定制，而且是在癌症已出现之后才将它注射到患者体内，因而其目的并不是预防癌症发生。

在构建个人化肿瘤疫苗的过程中，科学家们首先需要对每名患者中的蛋白编码基因进行测序，随后筛选出最可能产生免疫反应的蛋白突变体，并且利用它们作为开发疫苗的基础。

Catherine Wu博士

2017年7月，由美国达纳-法伯癌症研究所研究员Catherine Wu领导的一个研究团队治疗了6名黑色素瘤患者。对每名患者而言，该团队制定出含有20种肿瘤细胞特异性蛋白片段的疫苗。这些患者之前已接受外科手术摘除肿瘤，但是具有较高的癌症复发风险。

两年后，有4名患者没有出现癌症复发。尽管在剩下的两名患者中确实发生肿瘤生长，但是当随后利用一种阻断蛋白PD-1/PD-L1通路的药物加以治疗时，这两人都实现了病情完全缓解。

与此同时，由德国美因茨大学的Ugur Sahin教授领导的另一个研究团队利用个人化肿瘤疫苗治疗了13名黑色素瘤患者，这些疫苗含有编码高达10种蛋白突变体的RNA。

在疫苗接种时肿瘤尺寸较小的8名患者在一年多之后没有发现肿瘤。剩下的5名患者在接受疫苗接种时已发生肿瘤扩散。在这5人当中，有2人发生肿瘤缩小，但是其中的1人随后出现肿瘤复发。另外还有1人接受PD-1抑制剂治疗后，肿瘤完全消失。

Ugur Sahin教授

这两项小型临床试验表明，针对个人的一系列特定癌症突变定制的疫苗似乎抵抗一小部分患者中的肿瘤。

刘新垣院士---癌症靶向基因-病毒治疗策略奠基人

溶瘤病毒（Oncolytic virus）是优先感染并杀死肿瘤细胞的一类病毒。初期，部分肿瘤细胞被溶瘤病毒特异性感染和破坏。随后，溶瘤病毒在肿瘤细胞进行复制和增殖，释放出新的感染性病毒颗粒，这样就可感染和破坏其他的肿瘤细胞。

溶瘤病毒通过直接溶解肿瘤细胞或者刺激宿主产生抗肿瘤免疫反应来发挥溶瘤的功效。相比于其他的肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径、避免耐药性和成本低等优点。

目前已有多种病毒包括腺病毒（Ad），呼肠孤病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、新城疫病毒和牛痘病毒等在临床上作为溶瘤病毒进行使用。自然界中的仅少数病毒可以自然的发生溶瘤（如呼肠孤病毒、塞内卡病毒以及M1溶瘤病毒），大多数病毒需要进行基因改造后才能实现对肿瘤细胞的靶向感染和治疗的作用。

2014年，中国中山大学颜光美教授的团队在海南岛首次发现了一种称为M1的天然病毒能特异性杀死癌细胞而不伤害正常细胞，因而是一种新型的天然溶瘤病毒。2015年，世界首个溶瘤病毒产品T-vec正式获批上市标志着溶瘤病毒技术已经成熟。

刘新垣院士

2001年，刘新垣院士创建了癌症靶向基因-病毒治疗（cancer targeting gene-virotherapy, CTGVT）策略及其双基因CTGVT-DG策略，并对它们进行产业化研发。他最初是通过基因工程手段将腺病毒改造成具有肿瘤靶向性的溶瘤腺病毒，随后扩展到其他类型的病毒。

基于CTGVT策略开发出来的产品有ZD55和ZD55-Gene等。ZD55是通过移除腺病毒的E1B（55KD）而构建出来的，特异性地靶向p53缺失的肿瘤。在ZD55上添加一个抗癌基因，就形成ZD55-Gene。添加不同的抗癌基因就会产生不同的ZD55-Gene产品，比如ZD55-IL-24。

鉴于两个抗癌基因可能具有协同作用，使用两个抗癌基因可产生更大的抗癌效果。可以将两个抗癌基因同时添加到ZD55等病毒载体上，比如ZD55-Trail-L-Smac，也可仅将一个抗癌基因添加到一种病毒载体，将另一个抗癌基因添加到另一种病毒载体上，在实际使用时，将这两种病毒载体混合在一起即可，比如将ZD55-TＲAIL和ZD55-Smac混合在一起。

此外，刘新垣院士将CTGVT-DG策略与纳米技术结合在一起，比如在携带抗癌基因的溶瘤腺病毒OncoAd-gene上，先包裹Ca2HPO4，再包裹两层脂质体，这样仅需静脉注射而无需瘤内注射就可产生较好的肿瘤治疗效果。

另外，还可CTGVT-DG策略与溶瘤痘苗病毒（OncoPox）结合在一起，可构建出OncoPox-GM-CSF-IL-24等产品。鉴于OncoPox仅在细胞质中复制而不会整入染色体中以及可静脉注射的优点，所开发出的产品十分安全，也可进行静脉注射。

2011年1月，生物技术巨头安进公司（Amgen）花了10亿美元购买了基于CTGVT-DG策略开发出来的OncoHSV-GM-CSF溶瘤病毒产品，其中这种溶瘤病毒是由HSV经过基因改造而来的，携带着GM-CSF基因。2011年9月，基于CTGVT 策略开发出来的OncoPox-GM-CSF溶瘤病毒产品可静脉注射，III期临床试验表明它具有较高的抗癌效果。

其实，在癌症治疗发展史中，有很多科学家提出不错的策略来治疗癌症。以上列举的几名科学家仅是其中的一小部分。他们都在各自的研究生涯中开发出不同的癌症治疗策略。

其中的一些策略已成功地进入临床试验，并且最终被批准上市，比如迄今为止已有6款阻断PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂产品被批准用于治疗某些癌症，又比如迄今为止，Kite制药公司开发的CAR-T细胞免疫疗法Yescarta和诺华公司开发的CAR-T细胞免疫疗法Kymriah被批准用于治疗某些血癌。

当然，也有一些策略停留在I期或II期临床试验阶段，参与临床试验的患者人数仍然偏少，仍需通过招募更多的患者人数来开展III期临床试验。在未来，随着科学家们从病理学、分子生物学、基因、蛋白和组学等不同角度深入探究癌症产生机制，人们最终有朝一日将能够治愈各种类型的癌症。

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