《生化危机4》故事开始
2004年5月22日美国总统女儿阿什莉·格林汉姆失踪。白宫得到线报，阿什莉极有可能在欧洲，白宫委派特别情报员里昂前往欧洲，寻找阿什莉·格林汉姆的下落。
在拯救的途中他发现阿什利的绑架者是一个神秘的宗教团体，名叫“Los Illuminados”（西班牙语：照亮的道路。勿与Illuminati混淆），教主是奥斯穆德·萨德勒（Osmund Saddler）。
利昂在村庄的房间救出了一个神秘男子路易斯·赛拉（Luis Sera），从他口中得知阿什利正在被关在村内的教堂二楼，就是这个时候村长比特罗斯·门德斯（Bitores Mendes）出现，利昂跟村长交手可谓不堪一击，利昂及路易斯都被击晕了。同时，奥斯穆德出现，并且在利昂身上注射了寄生体“Las Plagas”。利昂醒过来的时候在山谷的另一边，他跟路易斯避开村民的袭击后，路易斯便独自逃去。利昂回到村庄的教堂救出了阿什利，并且利用强大武器击倒了村长，于是离开神秘村庄，一心等待美国联邦派来的直升机，但是大量村民赶到，于是利昂带着阿什利进了一座古堡。
利昂跟阿什利遇上了堡主雷蒙·萨拉查（Ramon Salazar），堡主在地下矿场利用村民发掘寄生体Las Plagas并且供给Los Illuminados。在这期间，路易斯找到了能够协助利昂及阿什利解开身上的寄生体的药物及寄生体样本，原来他曾经是Los Illuminados的研究员，然而奥斯穆德·萨德勒却在关键时刻出现夺走了样本，并把路易斯杀害。其后利昂重遇了艾达·王，他在《生化危机2》后已经得知艾达是威斯卡（Albert Wesker）派来的间谍，所以他对艾达的再次出现充满怀疑，但被艾达逃去。利昂始终很关心这个埋藏在心中的女子。阿什利被萨拉查捉了及送到遥远的有军事设施后，利昂击倒了萨拉查后再次遇上艾达，埃达询问英俊的利昂需不需要送他一程，利昂以尴尬的表情回答。
利昂在孤岛上重遇据报在两年前直升机失事死亡的战友杰克·克劳萨（Jack Krauser）。原本他是Umbrella公司的威斯卡派了来到这里做卧底。
利昂成功抢救了阿什利并且逃脱。但是，艾达成功夺取了Las Plagas样品，可能使Umbrella公司势力再起。
CG电影《生化危机 恶化》故事开始
2004年8月克莱尔加入一个名为NGO民间组织，该组织以呼吁全世界各国抵制生化病毒为主旨。全球再次爆发大规模反生化武器的游行示威，NGO成员是这次游行示威的主要发起人。但许多激进的示威者藉此机会大肆烧杀抢掠，给游行蒙上了一层阴影。在这之后NGO成员开始低调行事，并不再发起类似的游行活动。
2005年1月在美国政府的授意下，一家名为WIL的制药公司成立。该公司的主要目的是研发生化病毒的相关疫苗。这家公司很快引起了NGO的注意。不少新闻报道指责WIL公司利用活人进行生化病毒的实验。
2005年4月10日克莱尔在美国洛杉矶的机场遭遇了生化病毒泄露事件，白宫派出里昂前往处理。里昂与克莱尔发现这起病毒泄露事件是NGO公司刻意而为，目的则是向全世界展示病毒疫苗的实用性，但却被一名浣熊事件的受害者弗莱德·单威格破坏，连同WIL公司的研发基地也被感染了G病毒之后的弗莱德摧毁。2005年6月三联制药收购了WIL公司。
